宮城県立がんセンター研究所外観 宮城県立がんセンター

宮城県立がんセンター > 宮城県立がんセンター研究所 > 研究活動紹介:がん薬物療法研究部

がん薬物療法研究部

研究員構成

  • 島 礼部長
    東北大学医学系研究科連携講座  がん分子制御学分野 教授
  • 田沼 延公主任研究員
    東北大学医学系研究科連携講座  がん分子制御学分野 准教授
  • 野村 美有樹研究技師
  • 井上 維技術員
  • 坂本 良美技術員
  • 黒沢 是之博士課程(形成外科)DC4
  • 山本 晃司博士課程 DC3
  • 菊池 直彦博士課程 (呼吸器外科)DC2
  • 工藤 敬博士課程 (婦人科)DC2
  • 金澤 孝佑博士課程 (消化器外科) DC1
  • 岸本 和大博士課程 (頭頸部外科) DC1
  • 桃井 勇貴共同研究員
  • 盛田 麻美共同研究員(呼吸器内科)

博士研究員

現在のところ、新規博士研究員の受け入れは、日本学術振興会化学技術特別研究員制度による場合のみ可能です。

特別研究員の応募締め切りは6月上旬・学内締め切りは5月中旬です。早めのご連絡をお願いします。

研究紹介

新しいがん治療標的の探索と診断・治療法の開発

我々の研究は、癌克服のために、新しい診断法や治療法の開発をすることを目的としているが、大きく二つの立場から研究を行っている。
一つは、我々しかできないオリジナル研究である。
いわゆる「基礎研究」である。これまでに行ってきた我々独自の研究成果に立脚し、画期的な診断・治療法の創成のために行っている。
もう一つは、現在病床にいる患者さんのために役立つ研究である。「個別化医療」のための研究である。

基礎研究

がんの本質とでもいうべき性質を明らかにすることで、正常細胞にできるだけ障害を与えずに、がんのみを消滅させる治療の開発を最終目的としている。
また、それを用いた早期診断の開発も行っている。
我々が、がんの特性として注目している性質は、がん組織におけるタンパク質のリン酸化の異常、遺伝子?染色体の不安定性、そして異常タンパク質の産生である。

個別化治療の実践のために

患者さんの個々の体質や癌のもつ固有の性質を、遺伝子レベルで調べることにより、より有効で副作用の少ない治療法を選択することが可能となる。
我々は、そのための遺伝子検査法の改良を行っている。

現在の研究項目

  • ホスファトームを標的とした癌の新規診断・治療法の開発

    新しい抗癌剤として、分子標的薬の開発が盛んに行われているが、その多くがキナーゼを標的としたものである。
    キナーゼは580種類あるが、その120種類は癌の原因となると考えられている。

    一方ホスファターゼは、タンパクの脱リン酸化を行う酵素であり、キナーゼと同様に重要な制御機能を持ち、これを標的とする新世代の抗がん剤の開発が大いに期待されている。
    我々は、研究所が保有する「癌組織バンク」を用いて、140種類からなるホスファターゼの様々な異常を明らかにしてきており、それを利用した新しい診断・治療の開発を行っている。

    ホスファトームを標的とした癌の新規診断・治療法の開発
  • スプライシングを標的とする「新世代」癌治療戦略

    スプライシングは転写されたばかりの新生RNA鎖の編集ステップであり、この過程で、イントロン部分の除去が行われる。
    また、ヒトなど高等動物などでは特に、状況に応じて、エキソンとしてmRNA上に残す領域を選択的に選び出す機構(選択的スプライシング)が発達している。

    結果として、一つの遺伝子から複数の遺伝子産物が産生され、少ない数の遺伝子から、より多彩なタンパクが創り出されることが分かってきた。
    スプライシングを新たな癌の治療標的として開発するため、その基本的な分子機構の解明を行うとともに、癌細胞特異的な選択的スプライシングに着目してその意義とメカニズムの解明を行っている。

    スプライシングを標的とする「新世代」癌治療戦略
  • 癌細胞のもつ染色体・遺伝子不安定性の解明

    多くのヒト癌では染色体数が異常(2n±x, 4n±x)となっており、染色体異数性と呼ばれる。
    最近の研究から、がん化の初期において誘導される染色体異数性が、ヒト癌における再発の問題、すなわち、癌幹細胞や抗がん剤耐性(いわゆる分子標的薬に対してさえも)癌の出現と密接にリンクすることが示唆されている。
    この問題は、現在の癌研究において不可欠の"動物発癌モデル"と、実際の"ヒト癌"との間に横たわる"ギャップの本体"である可能性がある。

    染色体異数性を誘導/抑制する分子機構について、細胞の中心体制御機構とDNA修復機構に着目し、遺伝子改変マウス(ノックアウトマウス)等を用いて解析を行っている。

    癌細胞のもつ染色体・遺伝子不安定性の解明
  • 個別化医療のための「特殊検査法」の開発

    臨床研究室と協力して、各診療科の診断や治療方針の決定や抗がん剤の選択に役立つ検査法を開発している。
    特に以下に示すHRM法は、迅速かつ高感度な遺伝子解析システムであり、消化管腫瘍のGISTや肺癌における個別化医療を現実のものとした。

    個別化医療のための「特殊検査法」の開発

発表論文リスト

  • Yoshimaru T, Ono M, Bando Y, Yi-An Chen, Mizuguchi K , Shima H, Komatsu M, Imoto I, Izumi K, Honda J, Miyoshi Y, Sasa M and Katagiri T.: A-kinase anchoring protein BIG3 coordinates oestrogen signaling in breast cancer cells. Nat. Commun. in press
  • Shiroki T, Yokoyama M, Tanuma N, Maejima R, Tamai K, Yamaguchi K, Oikawa T, Noguchi T, Miura K, Fujiya T, Shima H, Sato I, Kamiya N, Hatakeyama M, Iijima K, Shimosegawa T and Satoh K.: The enhanced expression of PKM2 is involved in the gastric cancer development via regulating cancer specific metabolism. Cancer Science,in press
  • Miura K, Shima H, Takebe N, Julie R, Satoh K, Kakugawa Y, Satoh M, Kinouchi M, Yamamoto K, Hasegawa Y, Kawai M, Kanazawa K, Fujiya T, Unno M and Katakura R.: Drug delivery of oral anti-cancer fluoropyrimidine agents. Expert Opinion on Drug Delivery in press
  • Ogoh H, Tanuma N, Matsui Y, Hayakawa N, Inagaki A, Sumiyoshi M, Momoi Y, Kishimoto A, Suzuki M, Sasaki N, Ohuchi T, Nomura M, Teruya Y, Yasuda K, Watanabe T, Shima H.: The protein phosphatase 6 catalytic subunit (Ppp6c) is indispensable for proper post-implantation embryogenesis. Mechanisms of Development. 139, 1-9, 2016
  • Matsuda Y, Miura K, Yamane J, Shima H, Fujibuchi W, Ishida K, Fujishima F, Ohnuma S, Sasaki H, Nagao M, Tanaka N, Satoh K, Naitoh T, Unno M.: SERPINI1 regulates the epithelial-mesenchymal transition in an orthotopic implantation model of colorectal cancer. Cancer Science, 107(5):619-28, 2016
  • Matsuda S, Adachi J, Ihara M, Tanuma N, Shima H, Kakizuka A, Ikura M, Ikura T, Matsuda T.: Nuclear pyruvate kinase M2 complex serves as a transcriptional coactivator of arylhydrocarbon receptor. Nucleic Acids Res. Jan 29;44(2):636-47, 2016
  • Sumiyoshi M, Masuda N, Tanuma N, Ogoh H, Imai E, Otsuka M, Hayakawa N, Ohno K, Matsui Y, Hara K, Gotoh R, Suzuki M, Rai S, Tanaka H, Matsumura I, Shima H, Watanabe T.: Mice doubly-deficient in the Arf GAPs SMAP1 and SMAP2 exhibit embryonic lethality. FEBS Lett. 589(19 Pt B):2754-62, 2015
  • Konno M, Koseki J, Kawamoto K, Nishida N, Matsui H, Dewi DL, Ozaki M, Noguchi Y, Mimori K, Gotoh N, Tanuma N, Shima H, Doki Y, Mori M, Ishii H.: Embryonic MicroRNA-369 Controls Metabolic Splicing Factors and Urges Cellular Reprograming.PLoS One. Jul 15;10(7):e0132789, 2015
  • Kato H, Kurosawa K, Inoue Y, Tanuma N, Momoi Y, Hayashi K, Ogoh H, Nomura M, Sakayori M, Kakugawa Y, Yamashita Y, Miura K, Maemondo M, Katakura R, Ito S, Sato M, Sato I, Chiba N, Watanabe T, Shima H.: Loss of protein phosphatase 6 in mouse keratinocytes increases susceptibility to ultraviolet-B-induced carcinogenesis. Cancer Lett. Sep 1;365(2):223-8, 2015
  • Hayashi K, Momoi Y, Tanuma N, Kishimoto A, Ogoh H, Kato H, Suzuki M, Sakamoto Y, Inoue Y, Nomura M, Kiyonari H, Sakayori M, Fukamachi K, Kakugawa Y, Yamashita Y, Ito S5, Sato I, Suzuki A, Nishio M, Suganuma M, Watanabe T, Shima H.: Abrogation of protein phosphatase 6 promotes skin carcinogenesis induced by DMBA. Oncogene, 34(35): 4647-55, 2015
  • Yamamoto K, Takahashi K, Shiozaki K, Yamaguchi K, Moriya S, Hosono M, Shima H, Miyagi T.: Potentiation of Epidermal Growth Factor-Mediated Oncogenic Transformation by Sialidase NEU3 Leading to Src Activation. PLOS ONE, 10(3): e0120578, 2015
  • Takahashi K, Hosono M, Sato I, Hata K, Wada T, Yamaguchi K, Nitta K, Shima H, Miyagi T.: Sialidase NEU3 contributes neoplastic potential on colon cancer cells as a key modulator of gangliosides by regulating Wnt signaling. Int J Cancer, Oct 1;137(7):1560-73, 2015
  • Konno M, Ishii H, Koseki J, Tanuma N, Nishida N, Kawamoto K, Nishimura T, Nakata A, Matsui H, Noguchi K, Ozaki M, Noguchi Y, Shima H, Gotoh N, Nagano H, Doki Y, Mori M.: Pyruvate kinase M2, but not M1, allele maintains immature metabolic states of murine embryonic stem cells. Regenerative Therapy 1, 63-71, 2015
  • Nakahata S, Ichikawa T, Maneesaay P, Saito Y, Nagai K, Tamura T, Manachai N, Yamakawa N, Hamasaki M, Kitabayashi I, Arai Y, Kanai Y, Taki T, Abe T, Kiyonari H, Shimoda K, Ohshima K, Horii A, Shima H, Taniwaki M, Yamaguchi R, Morishita K.: Loss of NDRG2 expression activates PI3K-AKTsignalling via PTEN phosphorylation in ATLL and other cancers. Nat Commun. 5:3393, 2014
  • Hamabe A, Konno M, Tanuma N, Shima H, Tsunekuni K, Kawamoto K, Nishida N, Koseki J, Mimori K, Gotoh N, Yamamoto H, Doki Y, Mori M, Ishii H.: Role of pyruvate kinase M2 in transcriptional regulation leading to epithelial-mesenchymal transition. Proc Natl Acad Sci U S A. 111(43):15526-31, 2014
  • Notsuda H, Sakurada A, Endo C, Okada Y, Horii A, Shima H, Kondo T.: p190A RhoGAP is involved in EGFR pathways and promotes proliferation,invasion and migration in lung adenocarcinoma cells. Int J Oncol. 43(5):1569-77, 2013
  • Nomura M, Shiiba K, Katagiri C, Kasugai I, Masuda K, Sato I, Sato M, Kakugawa Y, Nomura E, Hayashi K, Nakamura Y, Nagata T, Otsuka T, Katakura R, Yamashita Y, Sato M, Tanuma N, Shima H.: Novel function of MKP-5/DUSP10, a phosphatase for stress-activated kinases, on ERK dependent gene expression, and up-regulation of its gene expression in colon carcinomas. Oncol Rep. 28(3):931-6, 2012
  • Takahashi K, Mitoma J, Hosono M, Shiozaki K, Sato C, Yamaguchi K, Kitajima K, Higashi H, Nitta K, Shima H, Miyagi T.: Sialidase NEU4 Hydrolyzes Polysialic Acids of Neural Cell Adhesion Molecules and Negatively Regulates Neurite Formation by Hippocampal Neurons. J. Biol. Chem. 287(18):14816-26, 2012
  • Katagiri C, Masuda K, Nomura M, Tanoue K, Fujita S, Yamashita Y, Katakura R, Shiiba K, Nomura E, Sato M, Tanuma N, Shima H: DUSP13B/TMDP inhibits stress-activated MAPKs and suppresses AP-1-dependent gene expression. Mol Cell Biochem. 352(1-2): 155-162, 2011
  • Masuda K, Katagiri C, Nomura M, Sato M, Kakumoto K, Akagi T, Kikuchi K, Tanuma N, Shima H: MKP-7, a JNK phosphatase, blocks ERK-dependent gene activation by anchoring phosphorylated ERK in the cytoplasm. Biochem Biophys Res Commun. 5;393(2):201-6, 2010
  • Yamashita Y, Kasugai I, Sato M, Tanuma N, Sato I, Nomura M, Yamashita K, Sonoda Y, Kumabe T, Tominaga T, Katakura R, Shima H.: CDC25A mRNA levels significantly correlate with Ki-67 expression in human glioma samples. J Neurooncol. 100(1):43-9, 2010
  • Van Dessel N, Beke L, Gornemann J, Minnebo N, Beullens M, Tanuma N, Shima H, Van Eynde A, Bollen M.: The phosphatase interactor NIPP1 regulates the occupancy of the histone methyltransferase EZH2 at Polycomb targets. Nucleic Acids Res. 38(21):7500-7512, 2010
  • Tanuma N, Nomura M, Ikeda M, Kasugai I, Tsubaki Y, Takagaki K,Kawamura T, Yamashita Y, Sato I, Sato M, Katakura R, Kikuchi K, Shima H.: Protein phosphatase Dusp26 associates with KIF3 motor and promotes N-cadherin-mediated cell-cell adhesion. Oncogene, 13: 752-761, 2009
  • Tanuma N, Kim S-E, Beullens M, Tsubaki Y, Mitsuhashi S, Nomura M, Kawamura T, Isono K, Koseki H, Sato M, Bollen M, Kikuchi K, Shima H.: Nuclear inhibitor of protein phosphatase-1 (NIPP1) directs protein phosphatase-1 (PP1) to dephosphorylate the U2 snRNP component, spliceosome-associated protein 155 (Sap155). J. Biol. Chem., 283: 35805-35814, 2008
  • Mitsuhashi S, Shima H, Li Y, Tanuma N, Okamoto T, Kikuchi K, Ubukata M. Tautomycetin suppresses the TNFa/NFkB pathway via inhibition of IKK activation. Int. J. Oncol., 33: 1027-1035, 2008
  • Kumeta H, Ogura K, Adachi S, Fujioka Y, Tanuma K, Kikuchi K, Inagaki G. The NMR structure of the NIPP1 FHA domain. J Biomol. NMR, 40: 219-214, 2008
  • Mitsuhashi S, Saito A, Nakajima N, Shima H, Ubukata M. Pyrogallol structure in polyphenol is involved in apoptosis-induction on HEK293T and K562 cells. Molecules, 13: 2998-3006, 2008
  • Takagaki K, Shima H, Tanuma N, Nomura M, Satoh T, Watanabe M, Kikuchi K.: Characterization of a novel low-molecular-mass dual specificity phosphatase-4 (LDP-4) exp.ressed in brain. Mol. Cell Biochem., 296: 177-184, 2007
  • Ohashi S., Sakashita G., Ban R., Nagasawa M., Matsuzaki H., Murata Y., Taniguchi H., Shima H., Furukawa K., and Urano T.:  Phospho-regulation of human protein kinase Aurora-A, analysis using anti-phospho-Thr288 monoclonal antibodies. Oncogene, 25: 7691-7702, 2006
  • Oguri T., Inoko A., Shima H., Izawa I., Arimura N., Yamaguchi T., Inagaki N., Kaivbuchi K., Kikuchi K., and Inagaki N.:  Vimentin-Ser82 as a memory phosphorylation site in astrocytes.Genes to Cells, 11: 531-540, 2006
  • Wakuda Y., Kubota T., Shima H., Okada T., Mitsuhashi S., Aoki N., Kikuchi K., and Kobayashi J.: Manzamenones Inhibit T-Cell Protein Tyrosine Phosphatase.  Marine Drugs, 4: 9-14, 2006
  • Katagiri C, Masuda K, Urano T, Yamashita K, Kikuchi K and Shima H.: Phosphorylation of Ser-446 determines stability of MKP-7. J. Biol. Chem. 280: 14716-14722, 2006

戻る