宮城県立がんセンター研究所外観 宮城県立がんセンター

宮城県立がんセンター > 宮城県立がんセンター研究所 > 研究活動紹介:がん先進治療開発研究部

がん先進治療開発研究部

研究員構成

  • 田中 伸幸部長
    東北大学医学系研究科連携講座  がん病態学分野 教授
  • 小鎌 直子主任研究員
  • 長島 隆一研究技師
  • 西川路 武人研究員
  • Tareg Omer Mohammed博士課程
  • 橘 周作博士課程
  • 新藤 剛博士課程
  • 泉山 慶子技術員
  • 小齋 仁美技術員

研究紹介

 がん治療はいま新たな時代を迎えつつあります。PD-1/PD-L1やCTLA-4等の免疫チェックポイントを標的とした抗体投与は、がん治療のブレークスルーとして世界中の注目を浴びており、まさにがん免疫の時代が到来しました。

 これまでのがん研究では、細胞株やゲノムを対象とした研究が先行し、多大な成功を収めてきました。しかしながら、生体内で私たちを苦しめる「生きたがん」は、がん組織の周辺を取り巻く微小環境のなかで生存・増殖を続けており、さらに私たちの体には、腫瘍を攻撃する免疫(抗腫瘍免疫)が備わっています。一方、腫瘍は過酷な環境(低酸素環境など)に耐え、抗腫瘍免疫から逃避(エスケープ)する特殊な能力を獲得しているはずです。効果的ながん治療法開発とは、単にがん細胞を標的とするだけではなく、がんを生体システムにおける一臓器として捉え、撲滅に導くことが必要です。免疫系とがん組織、周辺組織とがん組織、といった「複雑系」同士の相互作用という観点から、がん組織の生存戦略を再発見し解析することが、「本当に効果的な」がん治療法の開発に必須と考えられています。

 私たちの研究室では、がん免疫や微小環境に耐える「がんの特性」に着目し、研究を行っています。特に、1)腫瘍増殖を支援する新たな免疫系細胞を同定する研究、および、2)腫瘍増殖と転移を制御している新たな分子を発見する研究、の2本柱からなる研究開発を展開しています。遺伝子改変モデルマウスや腫瘍細胞の移植系を用いた実験系を用いて、生体内での解析に主眼を置いています。さらに、「ベンチからベッドへ」を合言葉に、これらの基礎研究を臨床応用できることを目標に、チャレンジしています。

現在の研究項目

  • 免疫系ーがん組織におけるインターフェイスを標的としたがん治療の研究

     肺がんや悪性黒色腫をはじめとする多くの腫瘍細胞は、抑制性分子(PD-L1, B7-1など)を発現しています。抑制性分子はCD8+細胞傷害性T細胞に対して強力な抑制性シグナルを送ることで、抗腫瘍免疫による攻撃から回避していると考えられます。実際に肺がんや悪性黒色腫では、PD-L1・PD-1 (PD-L1に対するT細胞上のレセプター)、B7-1・CTLA-4 (B7-1に対するT細胞上のレセプター)の各免疫チェックポイントを阻害する抗体を投与することにより、劇的な効果を発揮する症例があることが報告されました。がんは、「過剰な免疫反応を抑える仕組み」=「免疫チェックポイント」を利用して、巧妙に免疫系から逃れていたのです。最近の研究データによれば、免疫チェックポイントの打破による抗腫瘍免疫の増強療法が、がんに対す有望なアプローチであることが強く示唆されています。

     多くのがん組織にはCTLを始めとする免疫系細胞が浸潤していますが、免疫チェックポイント制御により抗腫瘍免疫発動が抑制されています。残念なことに、CD8陽性リンパ球(CTL)が腫瘍内に全く侵入していないがん症例では、このような免疫チェックポイント療法はほとんど無効とされています。そこで、私たちは腫瘍に浸潤した免疫系細胞を詳細に解析して、CTL以外の新たな細胞に着目しています。骨髄由来のマクロファージや好中球等の免疫系細胞は腫瘍内に比較的多く浸潤していますが、多くは腫瘍促進を補助している可能性が報告されています。さらに、自然リンパ球やγδT細胞は、腫瘍を支持していることが明らかになってきました。私たちは、これらの新しい細胞グループに焦点を当てて、システムとしての腫瘍組織を捉えなおすことで、新たな「がん免疫療法」を樹立することを目指しています。

  • がん微小環境を標的としたがん治療の研究開発

     がん組織には腫瘍細胞だけではなく、間質細胞・血管・免疫系細胞などが含まれており、がんの成長を支えています。がんはこれらの支持組織細胞に対して、サイトカインやエクソソーム(Exosome)などを分泌し、自分にとって都合のよい環境を作っていると考えられます。VEGFやPDGFなどの増殖因子、および炎症関連サイトカインは、血管や免疫細胞を活性化するのみならず、これらの前駆細胞(Progenitor)を腫瘍組織にリクルートして、腫瘍支持組織を構築しています。私たちは、がん組織においてさかんに分泌される機能分子に着目し、がんの悪性化における役割を解析しています。これらの機能分子のなかには、1)がん細胞自身の分裂増殖を制御する分子グループ、2)周辺細胞に分化誘導や免疫抑制効果を与えるグループ、の2群が存在します。最近になって、私たちはこれら2つの機能を兼ねる第3の分子グループを見出しました。細胞株と誘導型肺がん発症モデルマウスを用いて、第3の分子グループの果たす役割を解析し、新たな治療標的として利用できるか解析しています。さらに、これら分子グループの中には、がんの診断マーカーとして有望な分子が含まれている可能性が高いと予想されます。私たちは、基礎的研究を診断に役立てる開発も重要であると考えています。

発表論文リスト

2016年

  • Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, Nagashima T, Hayashi M, Sekine H, Tanaka N, Moriguchi T, Motohashi H, Nakayama K, Yamamoto M. Nrf2 suppresses macrophage inflammatory response by blocking proinflammatory cytokine transcription. Nature Commun. 7:11624. doi: 10.1038/ncomms11624. (2016)
  • Mochizuki, M. Tamai, K.Imai, T.Sugawara, S.Ogama, N.Nakamura, M.Matsuura, K.Yamaguchi, K.Satoh, K.Sato, I.Motohashi, H.Sugamura, K.Tanaka, N. CD271 regulates the proliferation and motility of hypopharyngeal cancer cells. Scientific Reports 6, Article number: 30707. DOI: 10.1038/srep30707 (2016)
  • Oshima R, Hasegawa, T. Tamai, K. Sugeno, N, Yoshida, S., Kobayashi, J., Kikuchi, A, Baba, T, Futatsugi, A Sato, I, Satoh, K, Takeda, A., Aoki M, & Tanaka, N. ESCRT-0 dysfunction compromises autophagic degradation of protein aggregates and facilitates ER stress-mediated neurodegeneration via apoptotic and necroptotic pathways. Scientific Reports 6, Article number: 24997 doi:10.1038/srep24997 (2016)
  • Yamaguchi K, Takanashi T, Nasu K, Tamai K, Mochizuki M, Satoh I, Ine S, Sasaki O, Satoh K, Tanaka N, Harigae H, Sugamura K. Xenotransplantation elicits salient tumorigenicity of adult T-cell leukemia-derived cells via aberrant AKT activation. Cancer Science. 107(5):638-43.. doi: 10.1111/cas.12921. (2016)
  • Mizuguchi M, Sasaki Y, Hara T, Higuchi M, Tanaka Y, Funato N, Tanaka N, Fujii M, Nakamura M. Induction of Cell Death in Growing Human T-Cells and Cell Survival in Resting Cells in Response to the Human T-Cell Leukemia Virus Type 1 Tax. PLoS One, 11(2):e0148217. (2016)
  • Watanabe K, Fukuhara T, Tsukita Y, Morita M, Suzuki A, Tanaka N, Terasaki H, Nukiwa T, Maemondo M. EGFR Mutation Analysis of Circulating Tumor DNA Using an Improved PNA-LNA PCR Clamp Method. Can Respir J.:5297329. doi: 10.1155/2016/5297329.(2016)
  • Maejima R, Tamai K, Shiroki T, Yokoyama M, Shibuya R, Nakamura M, Yamaguchi K, Abue M, Oikawa T, Noguchi T, Miura K, Fujiya T, Sato I, Iijima K, Shimosegawa T, Tanaka N, Satoh K. Enhanced expression of semaphorin 3E is involved in the gastric cancer development. Int J Oncol. 49(3):887-94. doi: 10.3892/ijo.2016.3593.(2016)

2014年

  • Tamai K, Nakamura M, Mizuma M, Mochizuki M, Yokoyama M, Endo H, Yamaguchi K, Nakagawa T, Shiina M, Unno M, Muramoto K, Sato I, Satoh K, Sugamura K, Tanaka N.Suppressive expression of CD274 increases tumorigenesis and cancer stem cell phenotypes in cholangiocarcinoma.Cancer Sci. 2014 Jun;105(6):667-74. doi: 10.1111/cas.124
  • Kojima, K., Amano, Y., Yoshino, K., Tanaka, N., Sugamura, K., Takeshita, T. ESCRT-0 protein hepatocyte growth factor-regulated tyrosine kinase substrate (Hrs) is targeted to endosomes independently of signal-transducing adaptor molecule (STAM) and the complex formation with STAM promotes its endosomal dissociation J Biol Chem 289, 33296-33310 (2014)
  • Sugeno, N., Hasegawa, T., Tanaka, N., Fukuda, M., Wakabayashi, K., Oshima, R., Konno, M., Miura, E., Kikuchi, A., Baba, T., Anan, T., Nakao, M., Geisler, S., Aoki, M., Takeda, A. Lys-63-linked ubiquitination by E3 ubiquitin ligase Nedd4-1 facilitates endosomal sequestration of internalized alpha-synuclein. J Biol Chem 289, 18137-18151 (2014)
  • Watanuki, Z.Kosai, H., Osanai, N., Ogama, N., Mochizuki, M., Tamai, K., Yamaguchi, K., Satoh, K., Fukuhara, T., Maemondo, M., Ichinose, M., Nukiwa, T., Tanaka, N. Synergistic cytotoxicity of afatinib and cetuximab against EGFR T790M involves Rab11-dependent EGFR recycling. Biochem Biophy Res Commun. 455, 269-276 (2014)
  • Abue, M., Yokoyama, M., Shibuya, R., Tamai, K., Yamaguchi, K., Sato, I., Tanaka, N., Hamada, S., Shimosegawa, T., Sugamura, K., Satoh, K. Circulating miR-483-3p and miR-21 is highly expressed in plasma of pancreatic cancer. Int J Oncol 46, 539-547 (2014)
  • Abue, M., Yokoyama, M., Shibuya, R., Tamai, K., Yamaguchi, K., Sato, I., Tanaka, N., Hamada, S., Shimosegawa, T., Sugamura, K., Satoh, K. Circulating miR-483-3p and miR-21 is highly expressed in plasma of pancreatic cancer. Int J Oncol ov 10. doi: 10.3892/ijo.2014.2743. (2014)
  • Nagata T, Murata K, Murata R, Sun SL, Saito Y, Yamaga S, Tanaka N, Tamai K, Moriya K, Kasai N, Sugamura K, Ishii N. Hepatocyte growth factor regulated tyrosine kinase substrate in the peripheral development and function of B-cells. Biochem Biophys Res Commun. 443(2):351-6 (2014)

2013年

  • Endo H, Shiroki T, Nakagawa T, Yokoyama M, Tamai K, Yamanami H, Fujiya T, Sato I, Yamaguchi K, Tanaka N, Iijima K, Shimosegawa T, Sugamura K, Satoh K. Enhanced expression of long non-coding RNA HOTAIR is associated with the development of gastric cancer. PLoS One. 2013 Oct 10;8(10):e77070 (2013).
  • Nakagawa T, Endo H, Yokoyama M, Abe J, Tamai K, Tanaka N, Sato I, Takahashi S, Kondo T, Satoh K. Large noncoding RNA HOTAIR enhances aggressive biological behavior and is associated with short disease-free survival in human non-small cell lung cancer. Biochem Biophy Res Commun. 436, 319-324 (2013)
  • Imai T, Tamai K, Oizumi S, Oyama K, Yamaguchi K, Sato I, Satoh K, Matsuura K, Saijo S, Sugamura K, Tanaka N.CD271 defines a stem cell-like population in hypopharyngeal cancer.PLoS One. 2013 Apr 23;8(4):e62002.

2012年

  • Kondo Y, Ueno Y, Ninomiya M, Tamai K, Tanaka Y, Inoue J, Kakazu E, Kobayashi K, Kimura O, Miura M, Yamamoto T, Kobayashi T, Igarashi T, Shimosegawa T. Sequential immunological analysis of HBV/HCV co-infected patients during Peg-IFN/RBV therapy. J Gastroenterol. 2012 Dec;47(12):1323-35.
  • Inoue D, Suzuki T, Mitsuishi Y, Miki Y, Suzuki S, Sugawara S, Watanabe M, Sakurada A, Endo C, Uruno A, Sasano H, Nakagawa T, Satoh K, Tanaka N, Kubo H, Motohashi H, Yamamoto M. Accumulation of p62/SQSTM1 is associated with poor prognosis in patients with lung adenocarcinoma. Cancer Sci. 103:760-6. (2012)
  • Tamai K, Shiina M, Tanaka N, Nakano T, Yamamoto A, Kondo Y, Kakazu E, Inoue J, Fukushima K, Sano K, Ueno Y, Shimosegawa T, Sugamura K. Regulation of hepatitis C virus secretion by the Hrs-dependent exosomal pathway. Virology. 2012 Jan 20;422(2):377-85.

2011年

  • Kakazu E, Ueno Y, Kondo Y, Inoue J, Ninomiya M, Kimura O, Wakui Y, Fukushima K, Tamai K, Shimosegawa T.
    Plasma L-cystine/L-glutamate imbalance increases tumor necrosis factor-alpha from CD14+ circulating monocytes in patients with advanced cirrhosis.
    PLoS One. 2011;6(8):e23402.
  • Kondo Y, Ueno Y, Kakazu E, Kobayashi K, Shiina M, Tamai K, Machida K, Inoue J, Wakui Y, Fukushima K, Obara N, Kimura O, Shimosegawa T.
    Lymphotropic HCV strain can infect human primary naive CD4+ cells and affect their proliferation and IFN-γ secretion activity.
    J Gastroenterol. 2011 Feb;46(2):232-41. Epub 2010 Aug 17.
  • Suzuki S, Tamai K, Watanabe M, Kyuuma M, Ono M, Sugamura K, Tanaka N.
    AMSH is required to degrade ubiquitinated proteins in the central nervous system.
    Biochem Biophys Res Commun. 2011 May 20;408(4):582-8.
  • Amano Y, Yamashita Y, Kojima K, Yoshino K, Tanaka N, Sugamura K, Takeshita T. Hrs Recognizes a Hydrophobic Amino Acid Cluster in Cytokine Receptors during Ubiquitin-independent Endosomal Sorting. J Biol Chem. 2011 ; 286: 15458-72.
  • Inoue J, Ueno Y, Wakui Y, Niitsuma H, Fukushima K, Yamagiwa Y, Shiina M, Kondo Y, Kakazu E, Tamai K, Obara N, Iwasaki T, Shimosegawa T. Four-year study of lamivudine and adefovir combination therapy in lamivudine-resistant hepatitis B patients: influence of hepatitis B virus genotype and resistance mutation pattern. Journal of Viral Hepatitis, 2011, 18, 206-215

2010年

  • Tamai K, Tanaka N, Nakano T, Kakazu E, Kondo Y, Inoue J, Shiina M, Fukushima K, Hoshino T, Sano K, Ueno Y, Shimosegawa T, Sugamura K. Exosome secretion of dendritic cells is regulated by Hrs, an ESCRT-0 protein. Biochem Biophys Res Commun. 27; 399(3): 384-90, 2010.
  • Kondo Y, Ueno Y, Kobayashi K, Kakazu E, Shiina M, Inoue J, Tamai K, Wakui Y, Tanaka Y, Ninomiya M, Obara N, Fukushima K, Ishii M, Kobayashi T, Niitsuma H, Kon S, Shimosegawa T. Hepatitis B virus replication could enhance regulatory T cell activity by producing soluble heat shock protein 60 from hepatocytes. J Infect Dis. 2010 Jul 15; 202(2):202-13.
  • Obara N, Fukushima K, Ueno Y, Wakui Y, Kimura O, Tamai K, Kakazu E, Inoue J, Kondo Y, Ogawa N, Sato K, Tsuduki T, Ishida K, Shimosegawa T. Possible involvement and the mechanisms of excess trans-fatty acid consumption in severe NAFLD in mice. J Hepatol. 2010 Aug;53(2):326-34.
  • Nara H, Onoda T, Rahman M, Araki A, Juliana FM, Tanaka N, Asano H. Regulation of interleukin-21 receptor expression and its signal transduction by WSB-2. Biochem Biophy Res Commun. 171-7(2010)

2009年

  • Kakazu E, Ueno Y, Kondo Y, Fukushima K, Shiina M, Inoue J, Tamai K, Ninomiya M, Shimosegawa T. Branched chain amino acids enhance the maturation and function of myeloid dendritic cells ex vivo in patients with advanced cirrhosis. Hepatology. 2009 Dec; 50(6):1936-45.
  • Inoue J, Ueno Y, Nagasaki F, Akahane T, Fukushima K, Kogure T, Kondo Y, Kakazu E, Tamai K, Kido O, Nakagome Y, Ninomiya M, Obara N, Wakui Y, Takahashi M, Okamoto H, Shimosegawa T. Sporadic acute hepatitis E occurred constantly during the last decade in northeast Japan. J Gastroenterol. 2009; 44(4):329-37
  • Yamada K, Tsukahara T, Yoshino K, Kojima K, Agawa H, Yamashita Y, Amano Y, Hatta M, Matsuzaki Y, Kurotori N, Wakui K, Fukushima Y, Osada R, Shiozawa T, Sakashita K, Koike K, Kumaki S, Tanaka N, Takeshita T. Identification of a high incidence region for retroviral vector integration near exon 1 of the LMO2 locus. Retrovirology. 6, 79. (2009)

2008年

  • Tamai, K, Toyoshima, M, *Tanaka, N, Yamamoto, N, Owada, Y, Kiyonari, H, Murata K., Ueno Y., Ono M., Shimosegawa T., Yaegashi,N, Watanabe M, and Sugamura, K. Loss of Hrs in the Central Nervous System Causes Accumulation of Ubiquitinated Proteins and Neurodegeneration. Am.J.Pathol. 173,1806-17, (2008)
  • Tanaka Y, *Tanaka, N, Saeki Y, Tanaka K, Murakami M, Hirano T, Ishii N, Sugamura K.
    c-Cbl-dependent Monoubiquitination and Lysosomal Degradation of gp130. Mol. Cell. Biol. 28: 4805-4818, (2008)
  • *Tanaka, N、 Kyuuma M, Sugamura K. Endosomal sorting complex required for transport proteins in cancer pathogenesis, vesicular transport, and non-endosomal functions.Cancer Sci. 99: 1293-303, (2008)
  • Duechting A, Tschope C, Kaiser H, Lamkemeyer T, Tanaka N, Aberle S, Lang F, Torresi J, Kandolf R, Bock CT. Human parvovirus B19 NS1 protein modulates inflammatory signaling by activation of STAT3/PIAS3 in human endothelial cells. J Virol. 82:7942-7952. (2008)
  • Yamashita Y, Kojima K, Tsukahara T, Agawa H, Yamada K, Amano Y, Kurotori N, Tanaka N, Sugamura K, Takeshita T. Ubiquitin-independent binding of Hrs mediates endosomal sorting of the interleukin-2 receptor β-chain. J. Cell. Sci. 121: 1727-38, (2008)

2007年

  • Toyoshima M, *Tanaka N, Aoki J, Tanaka Y, Murata K, Kyuuma M, Kobayashi H, Ishii N, Yaegashi N, Sugamura K. Inhibition of tumor growth and metastasis by depletion of vesicular sorting protein Hrs: its regulatory role on E-cadherin and beta-catenin. Cancer Res. 67:5162-71. (2007)
  • Onoda T, Rahman M, Nara H, Araki A, Makabe K, Tsumoto K, Kumagai I, Kudo T, Ishii N, Tanaka N, Sugamura K, Hayasaka K, Asao H. Human CD4+ central and effector memory T cells produce IL-21: effect on cytokine-driven proliferation of CD4+ T cell subsets. Int Immunol. 10:1191-9, (2007)
  • Tamai,K, Tanaka, N., Nara, A, Yamamoto,A Nakagawa, I., Yoshimori, T. Ueno, U, Shimosegawa, T, and Sugamura K. Role of Hrs in Maturation of Autophagosomes in Mammalian Cell. Biochem Biophys Res Commun. 360, 721-7, (2007)
  • Inoue Y, Tanaka N, Tanaka Y, Inoue S, Morita K, Min Z, Hattori T, Sugamura K. Clathrin-dependent Entry of SARS Coronavirus into Target Cells Expressing Cytoplasmic Tail-deleted ACE2.J Virol. 81, 8722-9, (2007)
  • Kyuuma M, Kikuchi K, Kojima K, Sugawara Y, Sato M, Mano N, Goto J, Takeshita T, Yamamoto A, Sugamura K, Tanaka N. AMSH, an ESCRT-III associated enzyme, deubiquitinates cargo on MVB/late endosomes. Cell Struct Funct. 31:159-72, (2007)

2006年

  • Nakamura M, Tanaka N, Kitamura N and Komada M. Clathrin anchors deubiquitinating enzymes, AMSH and AMSH-like protein, on early endosomes. Gene Cells
    11, 593-606,(2006)
  • Nakashima A, Tanaka N, Tamai K, Kyuuma M, Ishikawa Y, Sato H, Yoshimori T, Saito S, Sugamura K. Survival of parvovirus B19-infected cells by cellular autophagy. Virology. 5, 349, 254-63, (2006)
  • Ishikawa Y, Tanaka N, Murakami K, Uchiyama T, Kumaki S, Tsuchiya S, Kugoh H, Oshimura M, Calos MP, Sugamura K. Phage phiC31 integrase-mediated genomic integration of the common cytokine receptor gamma chain in human T-cell lines. J Gene Med.;8:646-653, (2006)
  • Uchiyama T, Kumaki S, Ishikawa Y, Onodera M, Sato M, Du W, Sasahara Y, Tanaka N, Sugamura K, Tsuchiya S. Application of HSVtk suicide gene to X-SCID gene therapy: ganciclovir treatment offsets gene corrected X-SCID B cells. Biochem Biophys Res   Commun.;341(2):391-8, (2006)

2005年

  • Shim JH, Xiao C, Paschal AE, Bailey ST, Rao P, Hayden MS, Lee KY, Bussey C, Steckel M, Tanaka N, Yamada G, Akira S, Matsumoto K, Ghosh S. TAK1, but not TAB1 or TAB2, plays an essential role in multiple signaling pathways in vivo. Genes Dev. ;19(22):2668-81.(2005)
  • Niinuma A, Higuchi M, Takahashi M, Oie M, Tanaka Y, Gejyo F, Tanaka N, Sugamura K, Xie L, Green PL, Fujii M. Aberrant activation of the interleukin-2 autocrine loop through the nuclear factor of activated T cells by nonleukemogenic human T-cell leukemia virus type 2 but not by leukemogenic type 1 virus. J Virol. 79:11925-34, (2005)
  • Kobayashi H, Tanaka N, Asao H, Miura S, Kyuuma M, Semura K, Ishii N, Sugamura K. Hrs, a mammalian master molecule in vesicular transport and protein sorting, suppresses the degradation of ESCRT proteins signal transducing adaptor molecule 1 and 2. J Biol Chem.; 280:10468-77,(2005)

戻る